Citrato de sildenafila esta indicado para o tratamento da disfuncao eretil, que se entende como sendo a incapacidade de atingir ou manter uma erecao suficiente para um desempenho sexual satisfatorio. Para que citrato de sildenafila seja eficaz, e necessario estimulo sexual.
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Quais as contraindicacoes do Citrato de Sildenafila?
O uso do citrato de sildenafila esta contraindicado a pacientes com hipersensibilidade conhecida ao farmaco ou a qualquer componente da formula. Foi demonstrado que citrato de sildenafila potencializa o efeito hipotensor dos nitratos de uso agudo e cronico, estando, portanto, contraindicada a administracao a pacientes que estejam usando concomitantemente qualquer forma doadora de oxido nitrico, nitratos organicos ou nitritos organicos; tanto os de uso frequente quanto os de uso intermitente.
A coadministracao de inibidores da PDE5, incluindo sildenafila, com estimuladores da guanilato ciclase, tais como riociguate, esta contraindicada, uma vez que pode potencialmente levar a hipotensao sintomatica.
Este medicamento e contraindicado para uso por pacientes em tratamento com medicamentos que contenham qualquer forma doadora de oxido nitrico, nitratos organicos ou nitritos organicos.
Este medicamento e contraindicado para uso por mulheres.
Este medicamento e contraindicado para menores de eighteen anos.
Como usar o Citrato de Sildenafila?
Os comprimidos de citrato de sildenafila destinam-se a administracao por by means of oral.
Uso em Adultos
Para a maioria dos pacientes, a dose recomendada e de 50 mg em dose unica, administrada, quando necessaria, aproximadamente one hora antes da relacao sexual. De acordo com a eficacia e tolerabilidade, a dose pode ser aumentada para uma dose maxima recomendada de a hundred mg ou diminuida para 25 mg. A dose maxima recomendada e de one hundred mg. A frequencia maxima recomendada de citrato de sildenafila e de one vez ao dia.
Uso em pacientes com insuficiencia renal
Nao e necessario ajuste de dose em pacientes com insuficiencia renal leve a moderada (clearance de creatinina = 30 – 80 mL/min). Uma vez que o clearance da sildenafila e reduzido em pacientes com insuficiencia renal grave (clearance de creatinina < thirty mL/min), uma dose de 25 mg deve ser considerada.
Uso em pacientes com insuficiencia hepatica
Uma vez que o clearance da sildenafila e reduzido em pacientes com insuficiencia hepatica (classe A ou B de Youngster-Pugh) (por ex.: cirrose), uma dose de 25 mg deve ser considerada. A farmacocinetica da sildenafila em pacientes com insuficiencia hepatica grave (classe C de Kid-Pugh) nao foi estudada.
Uso em pacientes que utilizam outras medicacoes
Considerando a extensao da interacao em pacientes em tratamento concomitante com sildenafila e ritonavir, recomenda-se nao exceder a dose unica maxima de 25 mg de sildenafila em um periodo de forty eight horas. Uma dose inicial de 25 mg deve ser considerada em pacientes recebendo terapia concomitante com inibidores da CYP3A4 (por ex.: eritromicina, saquinavir, cetoconazol, itraconazol). A fim de diminuir o potencial de desenvolver hipotensao postural, o paciente deve estar estavel durante a terapia com α-bloqueadores antes de iniciar o tratamento com sildenafila. Alem disso, deve-se considerar a menor dose de sildenafila para iniciar a terapia.
Foi demonstrado que citrato de sildenafila potencializa o efeito hipotensor dos nitratos. Portanto, a administracao a pacientes que fazem uso de medicamentos doadores de oxido nitrico ou nitratos sob qualquer forma, e contraindicada.
Uso em Criancas
Citrato de sildenafila nao e indicado para o uso em criancas (< 18 anos).
Uso em Idosos
O ajuste de dose nao e necessario para pacientes idosos.
Este medicamento nao deve ser partido, aberto ou mastigado.
Quais as reacoes adversas e os efeitos colaterais do Citrato de Sildenafila?
Os eventos adversos foram, em geral, transitorios e de natureza leve a moderada.
Em estudos de dose fixa, a incidencia de alguns eventos adversos aumentou com a dose. A natureza dos eventos adversos em estudos de dose flexivel, que refletem de forma mais adequada o routine posologico recomendado, foi semelhante aquela observada nos estudos de dose fixa.
As reacoes adversas mais comumente relatadas foram cefaleia e rubor.
Reacoes adversas por Classe de Sistema de Orgaos (SOC) e categoria de frequencia CIOMS (Council for Intercontinental Organizations of Medical Sciences) listada por ordem decrescente de gravidade medica dentro de cada categoria de frequencia e SOC.
Classe de Sistema de Orgaos
Muito comum (≥ 1/ten) Comum (≥ one/one hundred e < 1/ten) Incomum (≥ one/one thousand e < 1/one hundred)
Rara (≥ one/10000 e < one/a thousand)
Infeccoes e infestacoes
- - Rinite -
Disturbios do sistema imune
- - Hipersensibilidade -
Disturbios do sistema nervoso
Cefaleia Tontura Sonolencia
Convulsao*, recorrencia de convulsao*, sincope
Disturbios oculares
-
Visao embacada, Disturbios visuais, Cianopsia
Dor ocular, Fotofobia, Fotopsia, Cromatopsia, Hiperemia ocular, Ofuscamento visual
Edema ocular, Inchaco ocular, Olho seco, Astenopia, Visao de halo, Xantopsia, Eritropsia, Disturbio ocular, Hiperemia conjuntival, Irritacao ocular, Sensacao anormal nos olhos, Edema de palpebra
Disturbios cardiacos
- - Taquicardia, palpitacao -
Disturbios vasculares
- Ondas de calor, rubor Hipotensao -
Disturbios respiratorios, disturbios toracicos e do mediastino
- Congestao nasal
Epistaxe, Congestao dos seios nasais
Fechamento da garganta, Secura nasal, Edema nasal
Disturbios gastrintestinais
- Nausea; dispepsia
Doenca do refluxo gastroesofagico, Vomitos, Dor no abdomen remarkable, Boca seca
Hipoestesia oral
Disturbios da pele e tecido subcutaneo
- - Rash cutaneo -
Disturbios musculoesqueleticos e do tecido conjuntivo
- - Mialgia, dor nas extremidades -
Disturbios do sistema reprodutivo e mama
- - -
Priapismo*, aumento da erecao
Disturbios gerais e condicoes no regional de administracao
- - Sensacao de calor
Irritabilidade
Exames laboratoriais
- - Aumento da frequencia cardiaca -
*Reacao adversa identificada na pos-comercializacao.
Nas doses acima da variacao de dose recomendada, eventos adversos foram semelhantes aqueles detalhados acima, mas foram relatados com mais frequencia.
Apos a analise de estudos clinicos duplo-cegos, placebo-controlados, envolvendo mais de 700 pessoas-ano so utilizando placebo e mais de 1300 pessoas-ano tratadas com sildenafila, observou-se que nao ha diferencas na taxa de incidencia de infarto do miocardio ou a taxa de mortalidade cardiovascular em pacientes tratados com sildenafila comparados aqueles recebendo placebo. A taxa de incidencia de infarto do miocardio foi de one,one por one hundred pessoas-ano, para homens recebendo tanto placebo quanto sildenafila. E a taxa de incidencia de mortalidade cardiovascular foi de 0,3 por a hundred pessoas-ano, para homens recebendo tanto placebo quanto sildenafila.
Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificacao de Eventos Adversos a Medicamentos - VIGIMED, disponivel em http://portal.anvisa.gov.br/vigimed, ou para a Vigilancia Sanitaria Estadual ou Municipal.
Superdose: o que acontece se tomar uma dose do Citrato de Sildenafila maior do que a recomendada?
Em estudos realizados com voluntarios sadios utilizando doses unicas de ate 800 mg, os eventos adversos foram semelhantes aqueles observados com doses inferiores; no entanto, a taxa de incidencia e gravidade foram maiores. Em casos de superdosagem, medidas gerais de suporte devem ser adotadas conforme a necessidade.
Uma vez que a sildenafila se encontra fortemente ligada as proteinas plasmaticas e nao e eliminada pela urina, nao se espera que a dialise renal possa acelerar o clearance da sildenafila.
Em caso de intoxicacao ligue para 0800 722 6001, se voce precisar de mais orientacoes.
Interacao medicamentosa: quais os efeitos de tomar Citrato de Sildenafila com outros remedios?
Efeitos de outros medicamentos sobre a sildenafila
Estudos in vitro
O metabolismo da sildenafila e mediado principalmente pelas isoformas do citocromo P450 (CYP), 3A4 (by means of principal) e 2C9 (by using secundaria). Portanto, inibidores dessas isoenzimas podem reduzir o clearance da sildenafila e os indutores podem aumenta-lo.
Estudos in vivo
Os dados farmacocineticos populacionais de pacientes em estudos clinicos indicaram uma diminuicao do clearance da sildenafila quando coadministrada com inibidores do citocromo CYP3A4 (tais como o cetoconazol, eritromicina ou cimetidina).
A cimetidina (800 mg), um inibidor do citocromo P450 e um inibidor CYP3A4 nao-especifico, causou um aumento de fifty six% na concentracao plasmatica da sildenafila, quando coadministrada com citrato de sildenafila 50 mg a voluntarios sadios.
Quando uma dose unica de one hundred mg de citrato de sildenafila foi administrada com eritromicina, um inibidor moderado do CYP3A4, no estado de equilibrio (five hundred mg, 2 vezes por dia por 5 dias) houve um aumento de 182% na exposicao sistemica a sildenafila (AUC). Alem disso, a coadministracao de sildenafila (one hundred mg em dose unica) e saquinavir (um inibidor da protease HIV), que tambem e um inibidor do CYP3A4, no estado de equilibrio (1200 mg, three vezes por dia), resultou em um aumento de 140% na Cmax e de 210% na AUC da sildenafila. A sildenafila nao afetou a farmacocinetica do saquinavir.
Espera-se que inibidores mais potentes do CYP3A4, tais como o cetoconazol e o itraconazol, apresentem efeitos maiores.
A coadministracao de sildenafila (one hundred mg em dose unica) e ritonavir (um inibidor da protease HIV), que tambem e um potente inibidor do citocromo P450, no estado de equilibrio (five hundred mg, 2 vezes por dia), resultou em um aumento de three hundred% (4 vezes) na Cmax na sildenafila e de 1000% (eleven vezes) na AUC plasmatica da sildenafila. Apos 24 horas, os niveis de sildenafila no plasma ainda eram de aproximadamente two hundred ng/mL, comparados a aproximadamente five ng/mL quando a sildenafila foi administrada sozinha. Este dado e consistente com os efeitos marcantes do ritonavir em um espectro variado de substratos do citocromo P450. A sildenafila nao apresentou qualquer efeito sobre a farmacocinetica do ritonavir.
Quando a dose de sildenafila foi administrada, conforme recomendacao, em pacientes recebendo inibidores potentes do citocromo CYP3A4, a concentracao plasmatica maxima de sildenafila livre nao foi outstanding a 200 nM em todos os individuos avaliados, e foram consistentemente bem toleradas.
Doses unicas de antiacidos (hidroxido de magnesio/hidroxido de aluminio) nao afetam a biodisponibilidade de citrato de sildenafila.
Em um estudo com voluntarios saudaveis do sexo masculino, a coadministracao do antagonista de endotelina, bosentana (um indutor do CYP3A4 [moderado], CYP2C9 e possivelmente do CYP2C19) no estado de equilibrio (one hundred twenty five mg, duas vezes por dia) com sildenafila no estado de equilibrio (80 mg, tres vezes por dia) resultou em uma reducao de 62,6% e fifty five,4% na AUC e na Cmax da sildenafila, respectivamente. A sildenafila aumentou a AUC e a Cmax do bosentana em forty nine,eight% e forty two%, respectivamente. Espera-se que a administracao concomitante de indutores potentes do CYP3A4, como a rifampicina, lead to reducoes ainda maiores nas concentracoes plasmaticas da sildenafila.
Os dados farmacocineticos dos pacientes incluidos em estudos clinicos nao demonstraram qualquer efeito da medicacao concomitante sobre a farmacocinetica da sildenafila, quando essas medicacoes foram agrupadas da seguinte forma: inibidores do citocromo CYP2C9 (tais como tolbutamida, varfarina), inibidores do citocromo CYP2D6 (tais como os inibidores seletivos da recaptacao de serotonina, antidepressivos triciclicos), tiazidas e diureticos relacionados, inibidores da enzima conversora de angiotensina (IECA) e bloqueadores de canais de calcio. A AUC do metabolito ativo, N-desmetil sildenafila, estava aumentada em sixty two% por diureticos de alca e poupadores de potassio e 102% pelos beta-bloqueadores nao especificos. Nao se espera que estes efeitos sobre o metabolito tenham consequencias clinicas.
Em voluntarios sadios do sexo masculino nao existiram evidencias sobre o efeito da azitromicina (500 mg diarios, por 3 dias) na AUC, Cmax, Tmax, constante da taxa de eliminacao ou na meia-vida da sildenafila ou de seu principal metabolito circulante.
Efeitos do Citrato de Sildenafila sobre outros medicamentos
Estudos in vitro
A sildenafila e um fraco inibidor isoformas do citocromo P450, isoformas 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 e 3A4 (IC50 > 150 µM). Uma vez que o pico de concentracao plasmatica da sildenafila e de aproximadamente one µM apos as doses recomendadas, e improvavel que o citrato de sildenafila altere o clearance dos substratos dessas isoenzimas.
Estudos in vivo
Foi demonstrado que o citrato de sildenafila potencializa o efeito hipotensor da terapeutica com nitratos, tanto de uso agudo quanto cronico. Portanto, o uso de qualquer forma doadora de oxido nitrico, nitratos ou nitritos organicos, de uso regular ou intermitente com citrato de sildenafila, e contraindicado.
Em three estudos especificos de interacao farmaco-farmaco, o α-bloqueador doxazosina (four mg e eight mg) e sildenafila (25 mg, 50 mg ou one hundred mg) foram administrados simultaneamente a pacientes com hiperplasia prostatica benigna (HPB) estavel em tratamento com doxazosina. Foi observado, nesta populacao de estudo, que as reducoes adicionais medias da pressao sanguinea na posicao supina foi de seven/seven mmHg, 9/5 mmHg e eight/4 mmHg, e as reducoes adicionais medias da pressao sanguinea em pe foi de six/6 mmHg, eleven/4 mmHg e 4/five mmHg, respectivamente. Quando a sildenafila e coadministrada com doxazosina em pacientes estaveis em terapia com doxazosina, houve relatos infrequentes de pacientes que apresentaram hipotensao postural sintomatica. Estes relatos incluiram tontura e sensacao de cabeca vazia, mas sem desmaio. A coadministracao de sildenafila a pacientes em terapia com α-bloqueadores pode levar a hipotensao sintomatica em alguns poucos individuos suscetiveis.
Nao foi demonstrada interacao significativa quando a sildenafila (fifty mg) foi coadministrada com a tolbutamida (250 mg) ou varfarina (forty mg), sendo que ambas sao metabolizadas pelo citocromo CYP2C9.
O citrato de sildenafila (one hundred mg) nao afetou a farmacocinetica do estado de equilibrio dos inibidores da protease HIV, saquinavir e ritonavir, ambos substratos do citocromo CYP3A4.
O citrato de sildenafila em estado de equilibrio (eighty mg, tres vezes ao dia) resultou em um aumento de 49,eight% na AUC do bosentana e um aumento de 42% na Cmax do bosentana (one hundred twenty five mg, duas vezes ao dia).
O citrato de sildenafila (fifty mg) nao potencializou o aumento no tempo de sangramento provocado pelo acido acetilsalicilico (one hundred fifty mg).
O citrato de sildenafila (fifty mg) nao potencializou os efeitos hipotensores do alcool em voluntarios sadios com niveis medios maximos de alcool no sangue de 0,08% (80 mg/dL).
Nao foi observada interacao quando a sildenafila (a hundred mg) foi coadministrada com anlodipino em pacientes hipertensos. A media da reducao adicional da pressao arterial na posicao supina foi de eight mmHg (sistolica) e 7 mmHg (diastolica).
A analise de dados sobre seguranca nao demonstrou qualquer diferenca no perfil de efeitos colaterais em pacientes tratados com citrato de sildenafila, na presenca e ausencia de medicacao anti-hipertensiva.
Quais cuidados devo ter ao usar o Citrato de Sildenafila?
O conhecimento da historia clinica e a realizacao de um exame fisico completo sao necessarios para se diagnosticar a disfuncao eretil, determinar as provaveis causas e identificar o tratamento adequado. Existe um grau de risco cardiaco associado a atividade sexual.
Portanto, os medicos podem considerar uma avaliacao da condicao cardiovascular dos seus pacientes antes de iniciarem qualquer tratamento para a disfuncao eretil. Os agentes para o tratamento da disfuncao eretil nao devem ser utilizados em homens para os quais a atividade sexual esteja desaconselhada. Foram relatados eventos cardiovasculares graves pos-comercializacao, incluindo infarto do miocardio, morte subita cardiaca, arritmia ventricular, hemorragia cerebrovascular e ataque isquemico transitorio em associacao temporal com o uso de citrato de sildenafila para a disfuncao eretil. A maioria, mas nao todos os pacientes, tinham fatores de risco cardiovascular pre-existente. Foi relatado que muitos desses eventos ocorreram durante ou emblem apos a atividade sexual e poucos foram relatados com ocorrencia symbol apos o uso de citrato de sildenafila sem atividade sexual. Relatou-se que outros ocorreram horas ou dias apos o uso de citrato de sildenafila e atividade sexual. Nao e possivel determinar se esses eventos estao relacionados diretamente ao uso de citrato de sildenafila, a atividade sexual, a pacientes com doenca cardiovascular de base, a combinacao desses fatores ou outros fatores.
Nos estudos clinicos, foi demonstrado que a sildenafila tem propriedades vasodilatadoras sistemicas que resultam em uma diminuicao transitoria na pressao sanguinea. Este resultado traz pouca ou nenhuma consequencia para a maioria dos pacientes. Entretanto, antes da sildenafila ser prescrita, os medicos devem considerar cuidadosamente se seus pacientes com alguma doenca pre-existente poderiam ser afetados de maneira adversa por esse efeito vasodilatador, especialmente quando em combinacao com a atividade sexual. Pacientes que tem alta susceptibilidade a vasodilatadores incluem aqueles que apresentam obstrucao do fluxo de saida do ventriculo esquerdo (por ex., estenose aortica, cardiomiopatia hipertrofica obstrutiva) ou aqueles com uma sindrome rara de atrofia de multiplos sistemas, se manifestando como um controle autonomo da pressao sanguinea gravemente comprometida.
Neuropatia optica isquemica anterior nao-arteritica (NAION), uma condicao rara e uma causa da diminuicao ou perda da visao, foi raramente relatada na pos-comercializacao com o uso de todos os inibidores da PDE5, incluindo a sildenafila. A maioria destes pacientes apresentava fatores de risco como baixa taxa de disco optico ("crowded disc"), idade remarkable a fifty anos, diabetes, hipertensao, doenca arterial coronariana, hiperlipidemia e tabagismo. Um estudo observacional avaliou se o uso recente de inibidores de PDE5, como classe, foi associado ao inicio agudo de NAION. Os resultados sugerem um aumento aproximado de duas vezes no risco de NAION dentro de 5 meia-vidas de uso do inibidor de PDE5. Com foundation na literatura publicada, a incidencia anual de NAION e de 2,5-11,eight casos por a hundred.000 homens com idade ≥fifty por ano na populacao geral. No caso de perda repentina da visao, os pacientes devem ser advertidos a interromper o uso de sildenafila e consultar um medico imediatamente.
Os individuos que ja apresentaram NAION tem risco aumentado de recorrencia. Portanto, os medicos devem discutir esse risco com esses pacientes e se eles podem ser adversamente afetados pelo uso de inibidores de PDE5. Os inibidores de PDE5, incluindo a sildenafila, devem ser usados com cautela nesses pacientes e apenas quando os beneficios antecipados superarem os riscos.
Recomenda-se cautela na administracao concomitante de sildenafila em pacientes recebendo α-bloqueadores, pois a coadministracao pode levar a hipotensao sintomatica em alguns poucos individuos suscetiveis. A fim de diminuir o potencial de desenvolver hipotensao postural, o paciente deve estar estavel hemodinamicamente durante a terapia com αbloqueadores antes de iniciar o tratamento com sildenafila. Deve-se considerar a menor dose de sildenafila para iniciar a terapia. Alem do mais, o medico deve alertar o que o paciente deve fazer caso ele apresente sintomas de hipotensao postural.
Uma minoria dos pacientes que tem retinite pigmentosa hereditaria apresenta alteracoes geneticas das fosfodiesterases da retina. Nao existem informacoes relativas a seguranca da administracao de citrato de sildenafila a pacientes com retinite pigmentosa, portanto, o citrato de sildenafila deve ser administrado com precaucao a esses pacientes. Estudos in vitro com plaquetas humanas indicam que a sildenafila potencializa o efeito antiagregante do nitroprussiato de sodio (um doador de oxido nitrico). Nao existem informacoes relativas a seguranca da administracao de citrato de sildenafila a pacientes com disturbios hemorragicos ou com ulcera peptica ativa. Por esse motivo, o citrato de sildenafila deve ser administrado com precaucao a esses pacientes.
Os agentes para tratamento da disfuncao eretil devem ser utilizados com precaucao em pacientes com deformacoes anatomicas do penis (tais como angulacao, fibrose cavernosa ou doenca de Peyronie) ou em pacientes com condicoes que possam predispo-los ao priapismo (tais como anemia falciforme, mieloma multiplo ou leucemia).
Erecoes prolongadas e priapismo foram relatados com sildenafila em experiencias pos-comercializacao. Em caso de persistencia de erecao por mais do que four horas, o paciente deve procurar atendimento medico imediatamente.
Se nao for tratado imediatamente, o priapismo pode resultar em danos teciduais e impotencia permanente.
A seguranca e a eficacia das associacoes de citrato de sildenafila com outros inibidores de PDE5 ou outros tratamentos para hipertensao arterial pulmonar (HAP) que contenham sildenafila ou outros tratamentos para disfuncao eretil nao foram estudadas. Portanto, o uso dessas associacoes nao e recomendado.
Diminuicao repentina ou perda de audicao foram relatadas em pequeno numero de pacientes na pos-comercializacao e em estudos clinicos com o uso de todos os inibidores da PDE5, incluindo a sildenafila. A maioria destes pacientes apresentava fatores de risco para diminuicao repentina ou perda de audicao. Nao foi identificada relacao causal entre o uso de inibidores de PDE5 e diminuicao repentina ou perda de audicao. Em caso de diminuicao repentina ou perda de audicao, os pacientes devem ser advertidos a interromper o uso de sildenafila e a consultarem imediatamente um medico.
Fertilidade, gravidez e lactacao
Citrato de sildenafila nao esta indicado para o uso em mulheres.
Nao foi encontrado efeito teratogenico, diminuicao da fertilidade ou eventos adversos no desenvolvimento peri/pos-natal em ratos e coelhos apos administracao oral de sildenafila.
Nao existem estudos adequados e bem controlados da sildenafila em mulheres gravidas e lactantes.
Efeitos na habilidade de dirigir e de operar maquinas
Como tonturas e alteracoes na visao foram relatadas em ensaios clinicos com sildenafila, os pacientes devem estar cientes de como reagem a sildenafila, antes de dirigir ou operar maquinas. Nao foi estudado o efeito de sildenafila sobre a habilidade de dirigir ou operar maquinas.
Qual a acao da substancia Citrato de Sildenafila?
Resultados de Eficacia
Em estudos clinicos, citrato de sildenafila foi avaliado em relacao a seu efeito, em homens com disfuncao eretil (DE), na capacidade para realizar atividade sexual e em muitos casos, especificamente, ao efeito na capacidade de obter e manter uma erecao suficiente para uma atividade sexual satisfatoria. O citrato de sildenafila foi avaliado primariamente em doses de 25 mg, fifty mg e a hundred mg em ensaios clinicos randomizados, duplo-cegos, placebo-controlados por ate six meses de duracao, usando varios desenhos de estudo (dose fixa, titulacao, paralelo, cruzado). O citrato de sildenafila foi administrado para mais de 3000 pacientes com idade de 19 a 87 anos com DE de varias etiologias (organica, psicogenica, mista) com uma duracao media de 5 anos. O citrato de sildenafila demonstrou melhora estatisticamente significativa comparada com placebo em todos os estudos. Os estudos que estabeleceram beneficio demonstraram melhoras na taxa de sucesso para relacoes sexuais comparado com placebo.
A eficacia de citrato de sildenafila, determinada como sendo a capacidade de alcancar e manter uma erecao suficiente para a relacao sexual, foi demonstrada nos estudos e foi mantida nas extensoes de estudo (um ano). Nos estudos de dose fixa, a proporcao de pacientes que relataram que o tratamento melhorou a erecao foi de sixty two% (twenty five mg), seventy four% (fifty mg) e eighty two% (100 mg), em comparacao a 25% para o placebo. Em adicao a melhora da DE (disfuncao eretil), a analise do IIFE demonstrou que o tratamento com citrato de sildenafila tambem melhorou os aspectos relacionados ao orgasmo, a satisfacao sexual e a satisfacao no geral.
Ao longo dos estudos, a proporcao de pacientes que relataram melhora com a utilizacao de citrato de sildenafila foi de 59% dos pacientes diabeticos, forty three% dos pacientes que sofreram prostatectomia whole e eighty three% dos pacientes com lesoes na medula espinhal (versus sixteen%, fifteen% e twelve% com placebo, respectivamente).
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Desfechos de Eficacia em Ensaios Clinicos Controlados
A eficacia de citrato de sildenafila foi avaliada na maioria dos estudos usando varios instrumentos de avaliacao. A medida primaria nos principais estudos foi um questionario de funcao sexual (o Indice Internacional de Funcao Eretil – IIEF) aplicado durante um periodo inicial (operate-in) sem tratamento, de 4 semanas, no periodo basal (baseline), em consultas de acompanhamento e no ultimate do tratamento domiciliar duplo-cego, placebo-controlado. Duas das questoes do IIEF serviram de desfechos primarios do estudo; respostas categorizadas foram obtidas para questoes sobre (one) a capacidade de obter erecoes suficientes para ter relacoes sexuais e (2) a manutencao da erecao apos a penetracao. O paciente respondeu a ambas as questoes na consulta last das ultimas four semanas do estudo.
As possiveis respostas categorizadas a estas questoes foram (0) sem tentativa de relacao sexual, (one) nunca ou quase nunca, (two) poucas vezes, (3) as vezes, (four) na maioria das vezes e (five) quase sempre ou sempre. Foram tambem coletadas outras informacoes como parte do IIEF sobre outros aspectos da funcao sexual, incluindo informacoes sobre a funcao eretil, orgasmo, desejo, satisfacao com a relacao sexual e satisfacao sexual geral. Os dados de funcao sexual tambem foram registrados pelos pacientes em um diario. Alem disto, a eficacia world wide foi questionada aos pacientes e opcionalmente foi administrado um questionario a parceira.
Resultados de eficacia em estudos controlados
O efeito em um dos principais desfechos, manutencao de erecoes apos a penetracao, e mostrado na Figura one, para os resultados combinados de 5 estudos de dose fixa, de dose-resposta de mais de um mes de duracao, mostrando a resposta de acordo com a funcao no periodo basal (baseline). Os resultados com todas as doses foram combinados, mas os escores mostraram melhoras maiores com as doses de fifty e a hundred mg do que com 25 mg. O padrao de respostas foi semelhante para a outra questao principal, a capacidade de obter erecao suficiente para a relacao sexual. Os estudos de titulacao, nos quais a maioria dos pacientes recebeu 100 mg, mostraram resultados semelhantes. A Figura 1 mostra que, independente dos niveis da funcao no periodo basal (baseline), a funcao subsequente em pacientes tratados com citrato de sildenafila foi melhor do que a vista em pacientes tratados com placebo. Ao mesmo tempo, a funcao durante o tratamento foi melhor em pacientes tratados e que apresentavam funcao menos prejudicada no periodo basal (baseline).
Efeito de Citrato de Sildenafila na manutencao da erecao por escore no periodo basal (baseline)
Efeito de placebo na manutencao da erecao por escore no periodo basal (baseline)
Figura one. Efeito de Citrato de Sildenafila e placebo na manutencao da erecao por escore no periodo basal (baseline).
A frequencia de pacientes relatando melhora de erecoes em resposta a uma questao world em quatro dos estudos de dose fixa, randomizados, duplo-cegos, paralelos, placebo-controlados (1797 pacientes) de twelve a 24 semanas de duracao e mostrada na Figura two. Estes pacientes tiveram disfuncao eretil no periodo basal (baseline) que foi caracterizada por escores medios de two (poucas vezes) nas principais questoes de IIEF. A disfuncao eretil foi atribuida a etiologias organicas (fifty eight%, geralmente nao caracterizadas, mas incluindo diabetic issues e excluindo lesoes da medula espinal), psicogenicas (seventeen%) ou mistas (24%). sixty three%, seventy four% e eighty two% dos pacientes com twenty five mg, fifty qual o tempo de duracao do citrato de sildenafila mg ou a hundred mg de citrato de sildenafila, respectivamente, relataram uma melhora das suas erecoes comparado a 24% com placebo.
Nos estudos de titulacao (n=644) (com a maioria dos pacientes eventualmente recebendo one hundred mg) os resultados foram semelhantes.
Figura two. Percentual de pacientes relatando uma melhora de erecoes
Os pacientes nos estudos tiveram varios graus de DE. De um terco a metade dos pacientes nestes estudos relatou relacoes sexuais bem sucedidas pelo menos uma vez durante um periodo inicial (operate-in) sem tratamento, de 4 semanas.
Em muitos dos estudos, tanto de desenho de dose fixa, quanto de titulacao, foram preenchidos diarios pelos pacientes. Nestes estudos, envolvendo cerca de 1600 pacientes, as analises dos diarios dos pacientes nao mostraram nenhum efeito de citrato de sildenafila no numero de tentativas de relacoes sexuais (cerca de 2 por semana), mas houve uma clara melhora relacionada a funcao sexual: as taxas de sucesso semanais por paciente foram em media de 1,three com fifty-a hundred mg de citrato de sildenafila vs. 0,4 com placebo; de modo semelhante, as taxas medias de sucesso por grupo (overall de sucessos dividido pelo overall de tentativas) foram de cerca de 66% com citrato de sildenafila vs. cerca de 20% com placebo.
Durante three a six meses de tratamento duplo-cego ou estudos abertos de longo prazo (1 ano) poucos pacientes sairam do tratamento ativo por algum motivo, incluindo falta de eficacia. No final do estudo de longo prazo, 88% dos pacientes relataram que citrato de sildenafila tinha melhorado as suas erecoes.
Homens com DE nao tratada tiveram escores do periodo basal (baseline) relativamente baixos para todos os aspectos da funcao sexual medidos (utilizando uma escala de 5 pontos) no IIEF. citrato de sildenafila melhorou estes aspectos da funcao sexual: frequencia, rigidez e manutencao de erecoes, frequencia de orgasmos; frequencia e nivel de desejo; frequencia, satisfacao e prazer na relacao sexual; e satisfacao geral no relacionamento.
Um estudo randomizado, duplo-cego, de doses flexiveis, placebo-controlado incluiu somente pacientes com disfuncao eretil atribuida a complicacoes do diabetes mellitus (n=268). Como nos outros estudos de titulacao, os pacientes eram iniciados com fifty mg e podiam ajustar a sua dose para cima para a hundred mg ou para baixo para twenty five mg de citrato de sildenafila. Todos os pacientes, entretanto, estavam recebendo fifty mg ou one hundred mg no last do estudo. Houve uma melhora estatisticamente significativa nas duas principais questoes do IIEF (frequencia de penetracao bem-sucedida durante a atividade sexual e manutencao das erecoes apos a penetracao) com citrato de sildenafila comparado com placebo. Numa questao de melhora world-wide, fifty seven% dos pacientes de citrato de sildenafila relataram erecoes melhores contra 10% dos pacientes de placebo. Os dados dos diarios indicaram que com citrato de sildenafila, 48% das tentativas de relacoes sexuais foram bem-sucedidas compared to 12% com placebo.
Foi conduzido um estudo randomizado, duplo-cego, placebo-controlado, de doses flexiveis (ate a hundred mg) de pacientes com disfuncao eretil resultante de lesao da medula espinal (n=178). As alteracoes do periodo basal (baseline) nos escores de duas questoes de desfecho (frequencia de penetracao bem-sucedida durante a atividade sexual e manutencao das erecoes apos a penetracao) foram altamente estatisticamente significativas em favor de citrato de sildenafila. Numa questao de melhora worldwide, eighty three% dos pacientes relataram erecoes melhores com citrato de sildenafila vs . 12% com placebo. Os dados dos diarios indicaram que com citrato de sildenafila, 59% das tentativas de relacoes sexuais foram bem-sucedidas em comparacao com thirteen% com placebo.
Em todos os ensaios, citrato de sildenafila melhorou as erecoes de forty three% de pacientes de prostatectomia radical comparado a fifteen% com placebo.
As analises de subgrupo de respostas a uma questao de melhora international em pacientes com etiologia psicogenica em dois estudos de dose fixa (n complete = 179) e dois estudos de titulacao (n complete = 149) mostraram que eighty four% dos pacientes de citrato de sildenafila relataram melhoras nas erecoes comparado com 26% dos pacientes de placebo. A alteracao do periodo basal (baseline) nos escores nas duas questoes de desfecho (frequencia de penetracao bem-sucedida durante a atividade sexual e manutencao de erecoes apos a penetracao) foi estatisticamente significativa em favor de citrato de sildenafila. Os dados de diarios em dois dos estudos (n=178) mostraram taxas de relacoes sexuais bem-sucedidas por tentativa de 70% para citrato de sildenafila e 29% para placebo.
Uma revisao de subgrupos populacionais demonstrou eficacia independente da gravidade, etiologia, raca e idade no periodo basal (baseline). O citrato de sildenafila foi efetivo numa ampla faixa de pacientes com DE, incluindo aqueles com uma historia de doenca arterial coronariana, hipertensao, outras doencas cardiacas, doenca vascular periferica, diabetic issues mellitus, depressao, revascularizacao miocardica, prostatectomia radical, resseccao transuretral da prostata (RTUP), lesao da medula espinal e em pacientes em tratamento com antidepressivos/antipsicoticos e anti-hipertensivos/diureticos.
A analise dos dados de seguranca nao mostrou nenhuma diferenca aparente no perfil de efeitos colaterais em pacientes tomando citrato de sildenafila com e sem medicacao anti-hipertensiva. Esta analise foi realizada retrospectivamente e nao tinha poder para detectar qualquer diferenca pre-especificada em reacoes adversas.
Caracteristicas Farmacologicas
Propriedades Farmacodinamicas
A sildenafila sob a forma de sal citrato, e uma terapia oral para a disfuncao eretil. A sildenafila e um inibidor seletivo da fosfodiesterase tipo five (PDE5), especifica do monofosfato de guanosina ciclico (GMPc).
Mecanismo de Acao
O mecanismo fisiologico responsavel pela erecao do penis envolve a liberacao de oxido nitrico nos corpos cavernosos durante a estimulacao sexual. O oxido nitrico, entao, ativa a enzima guanilato ciclase, que resulta no aumento dos niveis de monofosfato de guanosina ciclico (GMPc), produzindo um relaxamento da musculatura lisa dos corpos cavernosos, permitindo o influxo de sangue. A sildenafila nao exerce um efeito relaxante diretamente sobre os corpos cavernosos isolados de humanos, mas melhora o efeito do oxido nitrico atraves da inibicao da fosfodiesterase tipo5 (PDE5), a qual e responsavel pela degradacao do GMPc nos corpos cavernosos. Quando a estimulacao sexual causa a liberacao regional de oxido nitrico, a inibicao da PDE5 causada pela sildenafila aumenta os niveis de GMPc nos corpos cavernosos, resultando no relaxamento da musculatura lisa e no influxo de sangue nos corpos cavernosos. A sildenafila, nas doses recomendadas, nao exerce qualquer efeito na ausencia de estimulacao sexual. Estudos in vitro mostraram que a sildenafila e seletiva para a PDE5.
Seu efeito e mais potente para a PDE5 quando comparado a outras fosfodiesterases conhecidas (ten vezes para a PDE6, > 80 vezes para a PDE1 e > seven-hundred vezes para a PDE2, PDE3, PDE4, PDE7 e PDE11). A seletividade da sildenafila, aproximadamente 4000 vezes maior para a PDE5 vs . a PDE3, e importante, uma vez que a PDE3 esta envolvida no controle da contratilidade cardiaca.
Estudos Clinicos
Cardiacos
Nao foram observadas alteracoes clinicamente significativas no ECG de voluntarios sadios do sexo masculino que receberam doses unicas orais de sildenafila de ate 100 mg. O valor maximo medio de reducao da pressao arterial sistolica na posicao supina, apos uma dose oral de one hundred mg, foi de 8,3 mmHg. O valor correspondente da pressao arterial diastolica foi de 5,three mmHg. Um efeito mais significativo, porem igualmente transitorio, na pressao arterial foi observado em pacientes recebendo nitratos e citrato de sildenafila concomitantemente. Em um estudo dos efeitos hemodinamicos de uma dose unica oral de 100 mg de sildenafila, em 14 pacientes com doenca arterial coronaria (DAC) grave (pelo menos uma arteria coronaria com estenose > 70%), a pressao sanguinea media sistolica e diastolica, no repouso, diminuiu 7% e six%, respectivamente, comparada a linha de base.
A pressao sanguinea sistolica pulmonar media diminuiu nine%. A sildenafila nao apresentou efeitos sobre o debito cardiaco, nao prejudicou o fluxo de sangue atraves das arterias coronarias com estenose e resultou em melhora (aproximadamente thirteen%) na reserva do fluxo coronario induzido por adenosina (tanto nas arterias com estenose como nas arterias de referencia). Em um estudo duplo-cego, placebo-controlado, one hundred forty four pacientes com disfuncao eretil e angina estavel que estavam utilizando suas medicacoes antianginosas usuais (com excecao de nitratos) foram submetidos a exercicios ate o limite da ocorrencia de angina. O tempo de exercicio de esteira foi significativa e estatisticamente remarkable (19,9 segundos; intervalo de confianca de 95%: 0,9–38,9 segundos) nos pacientes avaliaveis que haviam ingerido uma dose unica de 100 mg de sildenafila, em comparacao aos pacientes que ingeriram placebo em dose unica.
O periodo medio de exercicio (ajustado para a linha de base) para o inicio da angina limitante foi de 423,6 segundos para sildenafila e de 403,seven segundos para o placebo. Foi realizado um estudo randomizado, duplo-cego, placebocontrolado, com dose flexivel (sildenafila ate a hundred mg) em homens (n = 568) com disfuncao eretil e hipertensao arterial tomando dois ou mais medicamentos anti-hipertensivos. A sildenafila melhorou as erecoes em seventy one% dos homens comparado a 18% no grupo que recebeu placebo, e sixty two% de tentativas de relacao sexual bem-sucedidas no grupo que recebeu a sildenafila comparado a 26% no grupo que recebeu placebo. A incidencia de eventos adversos foi consistente quando comparado a outras populacoes de pacientes, assim como em individuos que tomam tres ou mais agentes anti-hipertensivos.
Visible
Utilizando-se o teste de coloracao de Farnsworth-Munsell a hundred, foi observado em alguns individuos alteracoes leves e transitorias na distincao de cores (azul/verde) 60 minutos apos a administracao de uma dose de 100 mg; apos a hundred and twenty minutos da administracao, nao foram observados efeitos evidentes. O mecanismo aceito para essa alteracao na distincao de cores esta relacionado a inibicao da fosfodiesterase-6 (PDE6), que esta envolvida na cascata de fototransducao da retina. Estudos in vitro demonstram que a sildenafila e ten vezes menos potente na PDE6 do que na PDE5. A sildenafila nao exerce efeitos sobre a acuidade visual, sensibilidade de contrastes, eletroretinogramas, pressao intraocular ou pupilometria. Um estudo clinico cruzado, placebo-controlado, com pacientes com degeneracao macular precoce comprovadamente relacionada a idade (n = 9), demonstrou que a sildenafila (dose unica de one hundred mg) foi bem tolerada e nao demonstrou alteracoes clinicamente significativas nos testes visuais conduzidos (acuidade visual, escala de Amsler, discriminacao de cores, simulacao de luzes de transito, perimetro de Humphrey e foto estresse).
Propriedades Farmacocineticas
A sildenafila apresenta uma farmacocinetica dose-proporcional, dentro do intervalo de doses recomendadas. A sildenafila e eliminada predominantemente atraves do metabolismo hepatico (principalmente by way of citocromo P450 3A4), e e convertida a um metabolito ativo com propriedades semelhantes a sildenafila inalterada.
Absorcao
A sildenafila e rapidamente absorvida apos administracao oral, apresentando uma biodisponibilidade absoluta media de forty one% (variando entre 25 - sixty three%). A sildenafila, a uma concentracao equivalente a three,five nM, inibe em 50% a atividade da enzima humana PDE5, in vitro.
Em homens, a media da concentracao plasmatica maxima de sildenafila livre, apos a administracao de uma dose unica oral de a hundred mg, e de aproximadamente 18 ng/mL ou 38 nM. As concentracoes plasmaticas maximas observadas sao atingidas de thirty a one hundred twenty minutos (em media sixty minutos) apos uma dose oral, em jejum. Quando a sildenafila e administrada com uma refeicao rica em lipides, a taxa de absorcao e reduzida, verificando-se um atraso medio de 60 minutos no Tmax e uma reducao media de 29% na Cmax, contudo, a extensao de absorcao nao foi significativamente afetada (AUC diminuiu em eleven%).
Distribuicao
O volume medio de distribuicao da sildenafila no estado de equilibrio (Vss) (continual-state) e de a hundred and five litros, indicando sua distribuicao nos tecidos. A sildenafila e o seu principal metabolito circulante, o N-desmetil, apresentam uma ligacao as proteinas plasmaticas de aproximadamente 96%. A ligacao proteica e independente da concentracao whole do farmaco. Com foundation nas medidas de sildenafila no semen de voluntarios sadios, foi demonstrado que menos de 0,0002% (em media 188 ng) da dose administrada estava presente no semen dos pacientes, 90 minutos apos a administracao do farmaco.
Metabolismo
A sildenafila sofre depuracao hepatica principalmente pelas isoenzimas microssomais CYP3A4 (by way of principal) e CYP2C9 (by means of secundaria). O principal metabolito circulante, que mais tarde tambem e metabolizado, resulta da N-desmetilacao da sildenafila. Esse metabolito apresenta perfil de seletividade para as PDE semelhante a da sildenafila e potencia de inibicao in vitro para a PDE5 de aproximadamente 50% da verificada para o farmaco inalterado. As concentracoes plasmaticas desse metabolito sao de aproximadamente forty% da verificada para a sildenafila em voluntarios sadios. O metabolito N-desmetil e amplamente metabolizado, apresentando meiavida terminal de aproximadamente four h.
Eliminacao
O clearance full da sildenafila e de 41 L/h, com meia-vida terminal de three-five horas. Apos administracao oral ou intravenosa, a sildenafila e excretada sob a forma de metabolitos, predominantemente nas fezes (aproximadamente 80% da dose oral administrada) e em menor quantidade na urina (aproximadamente thirteen% da dose oral administrada).
Farmacocinetica em grupos de pacientes especiais
Idosos
Voluntarios sadios idosos (sixty five anos ou mais) apresentaram uma reducao no clearance da sildenafila, resultando em concentracoes plasmaticas aproximadamente ninety% maiores de sildenafila e o metabolito ativo N-desmetil comparado aquelas observadas em voluntarios sadios mais jovens (eighteen-forty five anos). Devido a diferencas de idade na ligacao as proteinas plasmaticas, o aumento correspondente na concentracao plasmatica da sildenafila livre foi de aproximadamente 40%.
Insuficiencia Renal
Em voluntarios com insuficiencia renal leve (clearance de creatinina = fifty-eighty mL/min) e moderada (clearance de creatinina = 30-49 mL/min), a farmacocinetica a uma dose unica oral de sildenafila (50 mg) nao foi alterada.
Em voluntarios com insuficiencia renal grave (clearance de creatinina ≤ 30 mL/min), o clearance da sildenafila se mostrou reduzido, resultando em um aumento da AUC (a hundred%) e da Cmax (88%) comparado com individuos de idade semelhante, sem insuficiencia renal. Alem disso, os valores da AUC e Cmax do metabolito N-desmetil foram significativamente aumentados em 200% e 79%, respectivamente, em individuos com insuficiencia renal grave comparado a individuos com funcao renal regular.
Insuficiencia Hepatica
Em voluntarios com cirrose hepatica (classe A e B de Child-Pugh) o clearance da sildenafila foi reduzido, resultando em um aumento da AUC (eighty five%) e da Cmax (47%) comparado com individuos de idade semelhante, sem insuficiencia hepatica. A farmacocinetica da sildenafila em pacientes com insuficiencia hepatica grave (classe C de Baby-Pugh) nao foi estudada.
Dados de Seguranca Pre-Clinicos
Nenhuma evidencia de carcinogenicidade relacionada com a droga foi revelado em um estudo de 24 meses em ratos com doses ate forty two vezes a dose maxima recomendada para humanos (DMRH) em uma base de mg/kg e cerca de cinco vezes a DMRH em uma base mg/m2 e em um estudo de 18-21 meses em camundongos com doses ate 21 vezes a DMRH em uma base de mg/kg (aproximadamente duas vezes a DMRH com foundation em mg/m2). Testes bacterianos e de mutagenicidade in vivo foram negativos.
Nao houve efeito sobre a motilidade ou morfologia do espermatozoide apos dose unica oral de 100 mg de citrato de sildenafila em voluntarios sadios.